O mistério genético da doença de Behçet se desenrola ao longo da antiga Rota da Seda

Anonim

Pesquisadores identificaram quatro novas regiões no genoma humano associado à doença de Behçet, uma condição dolorosa e potencialmente perigosa encontrada predominantemente em pessoas com ancestrais ao longo da Rota da Seda. Por quase 2.000 anos, os comerciantes usaram essa rede de 4.000 milhas ligando o Extremo Oriente à Europa para trocar bens, cultura e, no caso da doença da Rota da Seda, genes. Pesquisadores do National Institutes of Health e seus colaboradores turcos e japoneses publicaram suas descobertas em 6 de janeiro de 2013, na edição online da Nature Genetics.

Batizada em homenagem ao médico turco que a descreveu em 1937, a doença de Behçet é desencadeada por fatores genéticos e ambientais complexos e causa inflamação dos vasos sanguíneos em várias partes do corpo. Os sintomas mais comuns incluem boca dolorida e feridas genitais e inflamação ocular que pode levar à cegueira. Em alguns casos, pode ser fatal, afetando os vasos sanguíneos do cérebro, pulmões e outros órgãos vitais. Cerca de 1 em 250 pessoas na Turquia sofre de doença de Behçet; outros com a doença são encontrados em grande parte nas regiões ao longo da Rota da Seda.

Acredita-se que os fatores genéticos desempenham um papel na suscetibilidade à doença de Behçet, com a região do gene do antígeno leucocitário humano (HLA) B-51 do genoma, responsável por cerca de 20% do risco genético da doença. Os pesquisadores estão cientes da associação HLA B-51 há cerca de 40 anos. Dois anos atrás, a equipe de pesquisa identificou associações de genes em dois outros locais específicos de cromossomos, ou loci.

"O presente estudo representa um avanço importante porque amplia dramaticamente o espectro de locos genéticos associados à doença de Behçet", disse Dan Kastner, MD, Ph.D., diretor científico do Programa de Pesquisa Intramural no Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano e sênior autor do estudo. "Essas associações genéticas recém-descobertas fornecem uma ligação entre a doença de Behçet e outras doenças mais comuns e, portanto, sugerem novas terapias para a doença de Behçet. Além disso, dois dos genes recém-descobertos fornecem uma ligação intrigante entre os genes e os micróbios em nosso meio".

Pesquisadores realizaram um estudo de associação genômica ampla (GWAS) que envolveu 1.209 turcos afetados pela doença de Behçet e 1.278 turcos não afetados - todos residentes no país. Eles analisaram muitos pontos do genoma humano chamados polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), com cada SNP representando uma diferença em um único bloco de construção de DNA, chamado de nucleotídeo. Os pesquisadores então compararam as diferenças de SNP entre pessoas com e sem doença.

De quase 800.000 SNPs, os pesquisadores detectaram e mapearam um pequeno número que é encontrado em pessoas que têm a doença de Behçet em uma taxa significativamente maior do que naqueles sem a doença, sugerindo que a variante ou outra próxima contribui para a doença.

"Cada um dos fatores genéticos pode contribuir um pouco para o risco global da doença", disse Elaine F. Remmers, Ph.D., cientista da equipe na Seção de Doenças Inflamatórias do NHGRI e co-autor do estudo. "Também os identificamos em vias importantes no desenvolvimento da doença inflamatória".

Ela observou que nem todas as 800.000 variantes genéticas analisadas foram diretamente genotipadas. A genotipagem envolve examinar o DNA de uma pessoa em um local onde uma variação é comumente conhecida. Em vez disso, a equipe usou a estratégia de atribuir ou supor que havia genótipos que valessem a pena investigar as variantes mais conhecidas.

"Isso funcionou muito bem para nós", disse Remmers. "Descobrimos que nossos genótipos previstos eram muito bons e que as associações que encontramos foram bastante semelhantes nos genótipos preditos e experimentalmente confirmados."

Cada uma das quatro regiões genéticas recentemente identificadas já é conhecida por desempenhar um papel na regulação imunológica. As associações genéticas ajudaram a classificar a doença de Behçet com condições inflamatórias mais comuns, como psoríase, doença inflamatória intestinal e uma forma de artrite espinhal chamada espondilite anquilosante.

Entre as regiões recentemente identificadas, os pesquisadores descobriram:

  • Uma importante associação entre a doença de Behçet e um gene chamado ERAP1. O ERAP1 codifica uma molécula que processa proteínas microbianas em glóbulos brancos. Variantes desta proteína podem levar ao processamento mais ou menos eficiente de proteínas microbianas antes de serem carregadas em moléculas de HLA para apresentação ao sistema imunológico. As variantes do ERAP1 identificadas neste estudo aumentam o risco de doença de Behçet, mas apenas nos indivíduos com um tipo específico de HLA, o HLA-B51, que foi anteriormente associado à doença de Behçet. Dr. Kastner especula que a variante ERAP1 associada à doença de Behçet processa proteínas microbianas de tal forma que elas podem ser carregadas na molécula HLA-B51 para desencadear uma resposta imune anormal. A mesma variante do ERAP1 associada à doença de Behçet protege a espondilite anquilosante e a psoríase, mas apenas em pessoas com os tipos de HLA associados a essas doenças.
  • Uma associação significativa da doença de Behçet com variantes perto do gene CCR1. As proteínas codificadas por este gene ajudam as células sanguíneas que combatem as infecções a migrar para locais de microorganismos invasores. Quando esta função é defeituosa, os microrganismos podem desencadear uma resposta inflamatória persistente.
  • Uma associação da doença com variantes no gene KLRC4. A função da proteína receptora codificada por este gene não é bem compreendida, mas os pesquisadores sugerem que pode ser importante investigar mais, porque ela está localizada dentro da região genômica com a mais forte evidência de ligação a um gene da doença em um estudo de histórias de saúde da família em que os membros às vezes têm uma forma familiar rara de doença de Behçet.
  • Uma associação com o gene STAT4, no qual diferentes variantes na mesma região do genoma aumentam o risco de doenças autoimunes, incluindo artrite reumatoide e lúpus.
"Estamos incrivelmente empolgados com essas últimas descobertas", disse Kastner. "Combinados com nossos estudos há dois anos, os dados genéticos atuais são um forte argumento para uma conexão causal entre a doença de Behçet e distúrbios como a espondilite anquilosante, a psoríase e a doença inflamatória intestinal. Isso aumenta a esperança de que alguns dos tratamentos tenham sido realizados." encontrado eficaz nestas outras doenças terá alguma utilidade na doença de Behçet, ajudando assim a aliviar o sofrimento e prevenir a mortalidade ".