Nova teoria sobre a gênese da osteoartrite vem com terapia bem sucedida em camundongos

Nova teoria sobre a gênese da osteoartrite vem com terapia bem sucedida em camundongos

Anonim

Cientistas da Johns Hopkins voltaram sua visão da osteoartrite (OA) de dentro para fora. Literalmente. Em vez de ver a dolorosa doença degenerativa como um problema principalmente da cartilagem que protege as articulações, eles agora têm evidências de que o osso sob a cartilagem também é um fator-chave e exacerba o dano. Em um experimento de prova de conceito, eles descobriram que o bloqueio da ação de uma proteína crítica de regulação óssea em camundongos interrompe a progressão da doença.

A teoria predominante sobre o desenvolvimento da OA centra-se na cartilagem articular, sugerindo que pressão mecânica instável nas articulações leva a danos cada vez maiores à cartilagem - e dor ao paciente - até que a única opção de tratamento seja a substituição total do joelho ou do quadril. A nova teoria, relatada em 19 de maio na revista Nature Medicine, sugere que o dano inicial à cartilagem faz com que o osso subjacente a ela se comporte de maneira imprópria ao construir ossos excedentes. O osso extra estica a cartilagem acima e acelera seu declínio.

"Se há algo errado com a perna da sua cadeira e você tenta consertá-la substituindo a almofada, você não resolveu o problema", diz Xu Cao, Ph.D., diretor do Centro de Pesquisa Musculoesquelética no Departamento de Cirurgia Ortopédica da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins. "Achamos que o problema na OA não é apenas a 'almofada' da cartilagem, mas o osso subjacente", acrescenta.

Juntas são formadas na intersecção de dois ossos. Para evitar a moagem e o desgaste das extremidades dos ossos, eles são cobertos com uma fina camada de cartilagem, que não apenas fornece uma superfície lisa para a rotação da junta, mas também absorve parte do peso e da tensão mecânica colocados na junta. A degeneração dessa camada protetora causa dor extrema, levando a uma mobilidade limitada.

Cao diz degeneração é mais freqüentemente iniciada por instabilidade nas articulações de carga do joelho e quadril causada por lesão ou tensão, para atletas, pessoas com sobrepeso e pessoas cujos músculos são enfraquecidos pelo envelhecimento estão em maior risco de desenvolver OA. A prevalência da doença está aumentando rapidamente; atualmente afeta 27 milhões de americanos e pode dobrar até 2030. O único tratamento disponível é o controle da dor, ou a substituição cirúrgica da articulação artrítica por uma prótese.

Cao diz que a falta de medicamentos eficazes ou uma compreensão completa do processo subjacente que faz com que a OA progrida levou seu grupo a buscar uma causa subjacente diferente. "Começamos a pensar em cartilagem e osso abaixo dela, chamado osso subcondral, funcionando como uma única unidade", diz Cao. "Isso nos ajudou a ver as maneiras pelas quais o osso estava respondendo às mudanças na cartilagem e exacerbando o problema".

Usando ratos com LCA (ligamento cruzado anterior), que são conhecidos por levar à OA do joelho, os pesquisadores descobriram que, assim que uma semana após a lesão, bolsas de osso subcondral foram "mastigadas" por células chamadas osteoclastos. Este processo ativou altos níveis no osso de uma proteína chamada TGF-beta1, que, por sua vez, recrutou células-tronco para o local para que pudessem criar um novo osso para preencher os buracos. Cao chama esses bolsões de novas formações ósseas de "ilhotas osteóides".

Mas os processos de construção óssea e destruição óssea não foram coordenados nos camundongos, e a construção óssea prevaleceu, colocando mais pressão sobre a capa da cartilagem. É essa formação óssea estranha que Cao e seus colegas acreditam estar no coração da OA, como confirmado em uma simulação por computador do joelho humano.

Com essa nova hipótese em mãos, completa com uma proteína suspeita, a equipe tentou vários métodos para bloquear a atividade do TGF-beta1. Quando um fármaco inibidor de TGF-beta1 foi administrado por via intravenosa, o osso subcondral melhorou significativamente, mas a cápsula de cartilagem deteriorou-se ainda mais. No entanto, quando um inibidor diferente de TGF-beta1, um anticorpo contra ele, foi injetado diretamente no osso subcondral, os efeitos positivos foram observados no osso sem os efeitos negativos sobre a cartilagem. O mesmo resultado também foi observado quando o TGF-beta1 foi geneticamente interrompido apenas nas células precursoras do osso.

"Nossos resultados são potencialmente boas notícias para pacientes com OA", diz Cao. "Já estamos trabalhando para desenvolver um ensaio clínico para testar a eficácia de anticorpos TGF-beta1 aplicados localmente em pacientes humanos nos estágios iniciais da OA." Se for bem-sucedido, seu tratamento não cirúrgico pode fazer com que a OA - e a dor e a debilitação que ela causa - parem, diz ele.