Cientistas encontram mecanismos subjacentes para doenças associadas à inflamação crônica

Cientistas encontram mecanismos subjacentes para doenças associadas à inflamação crônica

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Anonim

(Medical Xpress) - A resposta inflamatória desempenha um papel importante tanto na proteção da saúde quanto na geração de doenças. Embora os sintomas da resposta inflamatória relacionada à doença tenham sido conhecidos, os cientistas não entenderam os mecanismos subjacentes.

Em um artigo publicado no Cell Reports 21 de fevereiro, uma equipe liderada por Xian Chen, professor associado de bioquímica e biofísica e membro do UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center, mapeou as interações complexas de proteínas que controlam a inflamação em nível molecular.

A resposta inflamatória atua como uma primeira linha de defesa do sistema imunológico. As citocinas são geradas para conter infecção, impedindo a ocorrência ou disseminação de doenças, incluindo tumores cancerígenos. Uma superprodução ou subprodução dessas citocinas durante respostas inflamatórias relacionadas à doença pode levar a uma variedade de doenças, como artrite, asma e alguns tipos de câncer.

A equipe descobriu que a resposta inflamatória crônica é mediada pela interação da proteína fosfatase PP2Ac e uma proteína adaptadora de receptores Toll-like (TLRs) MyD88 em um tipo de células imunes (macrófagos) mostrando tolerância à estimulação persistente da endotoxina (LPS).

Dentro de macrófagos tolerados por endotoxina, "PP2Ac é constitutivamente ativado e opera em um interruptor que existe para converter MyD88 pró-inflamatório para MyD88 imunossupressor", disse Chen.

Estudando as interações da rede de proteínas subjacentes à inflamação, a equipe de pesquisa descobriu que o PP2Ac interrompe a via de sinalização pró-inflamatória mediada pelo complexo de MyD88 e TLR4. Como resultado dessa ruptura, tanto o PP2Ac quanto o MyD88 constitutivamente ativos se movem dentro do núcleo celular, onde se ligam à maquinaria epigenética e alteram a estrutura da cromatina de uma classe de genes pró-inflamatórios que leva ao silenciamento dessa classe de genes..

"No núcleo, de um modo dependente do MyD88, o PP2Ac constitutivamente ativo reprograma a maquinaria epigenética", disse Chen.
Com a descoberta do comportamento do PP2Ac, a pesquisa de Chen estabelece um elo anteriormente desconhecido entre a sinalização celular e a regulação epigenética, que afeta o plano genético da inflamação. Ao mapear a via de sinalização, bem como a maquinaria epigenética alvo de PP2Ac anormalmente ativado dentro das células sob inflamação crônica, a pesquisa identifica alvos potenciais de imunomodulação para futuras terapias para distúrbios relacionados à inflamação e cânceres.

"Não apenas identificamos alvos individuais, mas também identificamos esses alvos interconectados em redes de interações dinâmicas de proteínas. Isso estabelecerá a base para a futura medicina em rede, já que alvos em genes e alvos únicos podem ter efeitos colaterais fora do alvo. aumentar a precisão dos alvos de drogas, revelamos proteínas individuais, mas também suas interações como alvos ", disse Chen.