Tumores rígidos e privados de oxigênio promovem a disseminação do câncer

Tumores rígidos e privados de oxigênio promovem a disseminação do câncer

How blood pressure works - Wilfred Manzano (Pode 2019).

Anonim

Quando Hipócrates descreveu o câncer por volta de 400 aC, ele se referiu aos tumores reveladores da doença como "karkinos" - a palavra grega para caranguejo. O "Pai da Medicina Ocidental" provavelmente notou que as projeções rastejantes do câncer espelhavam certos crustáceos, e a dureza característica dos tumores lembrava a carapaça blindada de um caranguejo.

Mais tarde, os cientistas acrescentaram outro atributo: os tumores são hipóxicos. Ou seja, eles crescem tão grandes e densos que excluem vasos sanguíneos, causando falta de oxigênio em seus núcleos. Mas qual o papel dessas características no desenvolvimento do câncer continua sendo um mistério.

Indo mais perto de uma resposta, cientistas da Universidade de Princeton e do Mayo Clinic Cancer Center descobriram que, no câncer de mama, a dureza do tumor e a hipóxia desencadeiam uma mudança biológica que faz com que certas células embarquem em um programa de promoção do câncer. Relatado em 8 de agosto em um artigo na revista Cancer Research, essa mudança biológica é fundamental para a capacidade dos tumores de invadir outros tecidos, um processo chamado metástase - e poderia oferecer um alvo promissor para o tratamento.

"Nosso estudo sugere que, para combater o câncer, deveríamos estar desenvolvendo tratamentos direcionados às regiões rígidas e hipóxicas dos tumores", disse a principal autora, Celeste Nelson, professora de engenharia química e biológica. "Ficamos surpresos ao ver o quão importante essas duas propriedades no microambiente tumoral - rigidez e hipoxia - eram para a regulação das células-tronco cancerosas".

As células específicas desencadeadas pela rigidez e hipóxia são chamadas células-tronco do câncer. Estas células representam apenas uma pequena proporção do total de células em um tumor, mas os pesquisadores acreditam que eles desempenham um papel fundamental na disseminação da doença. Como as células-tronco normais ajudam a formar um embrião ou auxiliam na reparação dos músculos, as células-tronco cancerígenas se especializam na geração de novas células malignas. Além de espalhar o câncer, apenas 10 a 100 células-tronco cancerosas remanescentes são necessárias para regenerar um tumor após sua remoção.

Usando culturas de células humanas de câncer de mama e células de câncer de mama de camundongo, Nelson e seus colegas de Princeton e Mayo Clinic, em Jacksonville, na Flórida, descobriram uma associação entre uma proteína chamada quinase ligada à integrina e a criação de células-tronco cancerígenas. Normalmente, a quinase ligada à integrina auxilia as células com uma variedade de tarefas celulares importantes. Mas em tumores densos e pobres em oxigênio, a função da proteína dá errado.

No laboratório, os pesquisadores criaram uma série de culturas de câncer de mama em humanos e camundongos refletindo diferentes condições teciduais. Eles mostraram que culturas hipóxicas rígidas realmente promoveram células-tronco cancerígenas. Mas quando eles eliminaram a quinase ligada à integrina dessas amostras, eles descobriram que as células-tronco cancerígenas pararam de se formar. Por outro lado, quando forçaram níveis anormais de quinase ligada à integrina em amostras contendo tecido mais macio ou menos hipóxico, formaram-se células-tronco cancerígenas. Eles também confirmaram uma associação significativa entre a rigidez do tumor, a quinase ligada à integrina e a presença de células-tronco do câncer em amostras de pacientes com câncer de mama humano.

"Nós pudemos ver células tumorais expressando marcadores de células-tronco de câncer e integrinas ligadas a quinase localizadas em regiões com alto nível de colágeno, que é usado para estimar rigidez em um tumor", diz Mei-Fong Pang, pesquisador de pós-doutorado no Laboratório de Morfodinâmica de Tissue.

Os achados sugerem que a rigidez e a hipóxia fazem com que a quinase ligada à integrina se comporte de forma anormal, o que, por sua vez, desencadeia a formação de células-tronco cancerígenas.

Existem provavelmente outras características nos tumores que causam a formação de células-tronco cancerígenas, mas as descobertas indicam que condições rígidas e hipóxicas - e seus efeitos sobre a quinase ligada à integrina - são duas das mais proeminentes. Isso significa que as descobertas podem ser úteis para entender melhor alguns tipos de câncer e para desenvolver tratamentos para aqueles caracterizados por tumores sólidos - incluindo mais do que apenas câncer de mama.

"Essas descobertas podem levar à identificação de um novo alvo terapêutico para deter a progressão do câncer e a metástase", disse Ren Xu, professor associado do Markey Cancer Center da Universidade de Kentucky, que está familiarizado com o estudo, mas não teve nenhum papel nele.

"Dada a função crucial da quinase ligada à integrina na hipóxia e na progressão do câncer induzida pela rigidez, agora é fundamental definir os mecanismos moleculares pelos quais a expressão da quinase ligada à integrina é regulada sob essas condições", disse Xu.

Nelson e seus colegas planejam investigar as vias moleculares específicas que promovem a formação de células-tronco cancerosas na presença de rigidez, hipóxia e quinase ligada à integrina. Com base nesse conhecimento, podem eventualmente ser criados tratamentos que matem especificamente as células-tronco cancerígenas. Encontrar uma maneira de mudar as condições do próprio tumor poderia fornecer outra solução.

"Se pudermos tornar o tumor mais suave ou reduzir a hipóxia", disse Nelson, "poderíamos potencialmente ter uma maneira de tratar o câncer de mama e talvez outros tipos de câncer também".

O artigo "Rigidez de tecido e hipóxia modulam a quinase ligada à integrina ILK para controlar células semelhantes a caules de câncer de mama", foi publicado em 8 de agosto na Cancer Research .