Estudos sugerem novas maneiras de inibir os oncogenes, aumentar a atividade supressora de tumores

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Anonim

Dois novos estudos de cientistas do câncer no Centro Compreensivo de Câncer da Ohio State University - Arthur G. James Cancer Hospital e Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC - James) sugerem novas abordagens para o tratamento do câncer, inibindo genes overactive-promotores do câncer e reforçando o atividade de genes supressores de tumor lento. Os resultados foram relatados nas revistas Nature Communications e Nature Genetics .

O artigo da Nature Communications focou em oncogenes que são ativados pelo receptor de glicocorticóide (GR) em câncer de mama triplo negativo (TNBC). O estudo integrativo combinou conjuntos de dados genômicos extensos em células TNBC e conjuntos de dados de expressão gênica de câncer de mama de mais de 2.000 pacientes.

As descobertas mostraram que quando o GR é estimulado pela dexametasona antiinflamatória, ele é capaz de reconhecer e se ligar a uma sequência de DNA denominada "elemento de resposta ao glicocorticóide". Isso, por sua vez, ativa os genes associados à resistência aos medicamentos e aos resultados ruins dos pacientes. No entanto, quando GR é estimulado por um antiinflamatório experimental chamado composto A (um modulador de GR seletivo), GR se liga a uma sequência de DNA totalmente diferente e não ativa mais os genes associados à resistência a drogas ou à promoção do câncer.

"Dexametasona é um anti-inflamatório glicocorticóide que é frequentemente administrado aos pacientes para aliviar os efeitos colaterais da quimioterapia", diz o pesquisador da OSUCCC - James Qianben Wang, PhD, professor associado de virologia molecular, imunologia e genética médica. Wang foi investigador principal de ambos os estudos.

"Este estudo sugere que a dexametasona deve ser usada com cautela como um coadjuvante no tratamento de TNBC e alguns outros tumores sólidos", diz Wang. "São necessários anti-inflamatórios glicocorticóides mais seguros, e o desenvolvimento desses agentes deve ser feito com consciência de seus efeitos genômicos.

"Junto com nosso estudo publicado no EMBO J no início deste ano, este trabalho sugere que precisamos desenvolver melhores terapêuticas primárias e co-adjuvantes para uso durante o tratamento de cânceres relacionados a hormônios que evitam esse efeito de ativação de oncogenes via estimulação de receptores hormonais como o receptor hormonal masculino (receptor de androgênio) e o GR ", comenta Wang.

O estudo da Nature Genetics, supervisionado conjuntamente por Wang e pelo segundo investigador principal, Wei Li, PhD, professor associado de bioestatística e biologia molecular e celular no Baylor College of Medicine, enfocou genes supressores de tumor, que normalmente protegem as células de se tornarem cancerosas. O trabalho sugeriu que a atividade do gene supressor de tumor poderia ser aumentada em células normais ao prolongar um passo no processo de expressão gênica chamado de fase de transcrição-alongamento.

Células produzem proteínas usando a informação codificada pelo DNA de um gene. As células acessam informações codificadas copiando genes na forma de RNA. Para que isso aconteça, a hélice de DNA abre primeiro o comprimento do gene. Então, uma enzima se move ao longo da fita de DNA desenrolada, lendo a seqüência de DNA e produzindo uma fita correspondente de RNA. A produção da cadeia de RNA é chamada de fase de alongamento da transcrição gênica.

O novo estudo, feito usando dados genômicos e mutacionais publicamente disponíveis e dados genômicos gerados no laboratório Wang de tecidos normais e tumorais humanos, descobriu que quando uma marca epigenética chamada H3K4me3 está presente como uma impressão digital ampla sobre genes que são amplamente conservados através de células normais tipos, provavelmente marca genes supressores de tumor. Quando a impressão digital ampla desse marcador se estreita para um gene em particular nas células cancerosas, isso pode indicar genes supressores de tumor com expressão reduzida.

Os pesquisadores também descobriram que a impressão digital ampla está associada ao aumento do alongamento da transcrição, levando a uma expressão gênica mais supressora de tumor.

"Esta assinatura epigenética oferece uma maneira de descobrir novos genes supressores de tumor que são independentes de mutações genéticas", afirma Li e Wang. "As descobertas também sugerem que a redução da expressão de genes supressores de tumor pode contribuir para o desenvolvimento ou progressão do câncer e que podemos ser capazes de recuperar a expressão do gene supressor de tumor aumentando o alongamento da transcrição."